访使的奏章。伯颜知道是脱脱的主意，认为他是偏袒汉人，请皇帝治罪，皇帝说：“此皆朕意，脱脱无罪。”后来伯颜又擅贬宣让、威顺二王，顺帝非常忿恨，决心撤伯颜之职，把这打算告诉了脱脱，脱脱回去向老师吴直方请教，直方说：“此事关系到社稷安危，必须严格保密。”问脱脱与皇帝议论此事时还有谁在场，脱脱说只有阿鲁及脱脱木儿二人。直方说“：你伯父现在是大权在握，这二人若贪图富贵而告密，皇帝和你都有危险。”于是脱脱把阿鲁和脱脱木儿请到家中，盛宴款待，不使他们出门。同时又与世杰班、阿鲁商议逮捕伯颜。第二年二月在脱脱、世杰班及阿鲁等人的谋划下，终于从朝廷中赶走了伯颜(详见《伯颜传》)，任命马札儿台为中书右丞相，脱脱为知枢密院事，佩虎符，兼忠诩卫亲军都指挥使，统领武备寺、阿速卫千户所，又兼任绍熙等处军民宣抚都总使、宣忠兀罗思护卫亲军都指挥使司达鲁花赤、昭功万户府都总使。同年十月，马扎儿台因病辞去中书右丞相的职务。

至正元年(1341)命脱脱为中书右丞相，总领军国重事。脱脱任丞相后，完全改革伯颜的弊政，恢复科举制度和太庙四时祭祀的礼仪，昭雪郯王彻彻秃之冤，召还宣让、威顺二王，放开马禁，减少政府征收食盐定额，免除人民所欠赋税，挑选儒臣为皇帝讲解经书，脱脱亲自主持其事，天下都称赞他为贤相。二年五月采纳参议孛罗帖木儿等人的建议，在都城外开河设闸，放金口水，计划使通州的船能驶至丽正门，虽征调了数以万计民工，但未成功，详见《河渠志》。

至正三年，顺帝命修纂《辽史》、《金史》和《宋史》，以脱脱为都总裁官。脱脱又奏请修纂《至正条格》颁行天下。四年，脱脱主持宣政院事，因多病，上表请辞丞相职，文宗不准。上表十七次才批准辞职。顺帝封他为郑王，赐河南安丰县为他的私属领地，赏银万两。脱脱均辞不受。七年，别儿怯不花为右丞相，把脱脱迁居甘肃，又准备移居西域撒思之地，未到就被召还到甘州。同年十一月，文宗念脱脱昔日的功勋，召回京师。八年任命脱脱为太傅、提调宫傅，管理东宫事务。九年，任命为中书右丞相，同时又主持端本堂(皇太子读书的地方)的事务，并兼顾阿速、钦察二卫，内史府、宣政院、太医院诸机构事务。

至正十年(1350)五月，脱脱因母亲蓟国夫人去世守丧在家，顺帝遣身边臣僚劝脱脱出来管理政务。脱脱任用乌古孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿等为僚属，大小事务都同这些人商议。吏部尚书亻契哲笃建议改行至正交钞，脱脱同意。皇帝命召集枢密院、御史台、翰林院、集贤院的臣僚讨论，大家都唯唯诺诺，只有祭酒吕思诚表示反对，脱脱很不高兴。决定改行至正交钞，但终未能行(详见《吕思诚传》)。

这年，黄河决白茅堤，又决金堤，周围数千里内人民均受其害。脱脱采用贾鲁的计划来治理，并亲自主持其事，力排众议。奏请朝廷任命贾鲁为工部尚书，总管治河工程，征调大河南北人民十七万，历经八个月，最后决口被堵住了，河水沿故道东流(详见《河渠志》)。顺帝大加嘉赏，赐脱脱世袭“答剌罕”的称号，并令儒臣欧阳玄制《河平碑》以载其功。

不久，汝、颍之间红巾起义反元。至正十一年(1351)脱脱奏请以其弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，领诸卫兵十余万讨伐，攻克上蔡。元军屯驻沙河，突然士兵惊闹，也先帖木儿慌乱中抛弃军械北奔汴梁，然后收集逃散士卒屯驻朱仙镇。朝廷见也先帖木儿不善带兵，另遣将代替。陕西行台监察御史十二人弹劾也先帖木儿丧师辱国。脱脱大怒，把西行台御史大夫朵儿直班调任湖广行省平章政事，御史贬为各府判官，从此再无人敢言。

至正十二年，红巾军芝麻李占据徐州，脱脱请求自己率兵镇压。九月元军围攻徐州，红巾军寡不敌众，退走。皇帝派中书平章政事普化去脱脱军中慰劳，命脱脱仍为右丞相，催他还朝，另命枢密院同知秃赤等进军颍、亳，追剿红巾军。脱脱还朝后，皇太子赐宴款待他。皇上命改徐州为武安州，立碑以表彰脱脱的功绩。

至正十三年三月，脱脱采纳左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台的建议，在京畿屯田，以此二人兼任大司农卿，他自己领导大司农的工作，于是西到西山，东到迁民镇，南至保定、河间，北至檀州、顺州，引水灌田，获得丰收。